por Shelly Fan: A aproximadamente 70 años de edad humana, los ratones parecían ancianos y corrientes…
Sin embargo, escondido debajo había un joven reloj celular, retrocedido en el tiempo gracias a una estrategia ganadora del Premio Nobel. También es la última apuesta para encontrar la fuente de la juventud, respaldada por importantes empresas antienvejecimiento de Silicon Valley.
En el centro está la reprogramación celular parcial. La técnica, una especie de terapia génica, obliga a las células a producir cuatro proteínas, denominadas colectivamente factores de Yamanaka. Como borradores, los factores limpian la historia genética de una célula, devolviendo a las células adultas (por ejemplo, las células de la piel) una identidad similar a la de una célula madre, devolviéndoles el superpoder de convertirse en casi cualquier tipo de célula.
El proceso no es de todo o nada. En un giro inesperado, los científicos descubrieron recientemente que pueden utilizar los factores para rebobinar la cinta de la historia genética de una célula en lugar de destruirla por completo. Y si se detienen en el punto correcto, la célula pierde drásticamente su edad, volviéndose más juvenil pero conservando su identidad. Los resultados provocaron una ola de interés en trasladar la terapia a los humanos, con Calico Life Sciences (una empresa hermana de Google) y Altos Labs, respaldado por Jeff Bezos, en la carrera.
Pero los factores de Yamanaka tienen un lado oscuro. Demasiado, y el cuerpo desarrolla tumores de pesadilla llamados teratomas, una aglomeración de tejidos que a menudo incluye dientes, huesos y músculos parcialmente desarrollados. También sigue siendo enigmático cómo inducir una reprogramación parcial sin hacer que las células vuelvan a convertirse en células madre.
Un nuevo estudio, dirigido por el Dr. Juan Carlos Izpisua en el Instituto Salk y Altos Labs, está descifrando el código. Al probar tres programas de terapia diferentes en ratones, comenzando a mediana o avanzada edad, el equipo descubrió que breves ráfagas de factores de Yamanaka rejuvenecían tanto la piel como los riñones en ratones que recibían tratamientos a largo plazo. Su perfil de expresión genética se parecía al de ratones mucho más jóvenes, con signos de un metabolismo juvenil.
La mayor victoria fue que la terapia no dejó indicios de teratomas u otros problemas de salud. «Lo que realmente queríamos establecer era que utilizar este enfoque durante un período más largo es seguro», dijo el autor del estudio, el Dr. Pradeep Reddy.
Renovar las células en humanos que envejecen será mucho más complicado, dados los peligros de efectos secundarios graves. Los científicos están trabajando en alternativas a la terapia genética para los factores de Yamanaka. Si tiene éxito, la búsqueda podría lanzar tratamientos radicalmente nuevos para frenar o revertir enfermedades que surgen con la edad, como la osteoporosis, la diabetes y la demencia.
“Nuestro objetivo final es encontrar nuevas formas de ayudar a todos a frenar o incluso revertir los procesos que conducen a las enfermedades”, dijo Izpisua a El País. “Estoy convencido de que dentro de dos décadas tendremos herramientas que no sólo traten los síntomas, sino que también puedan predecir, prevenir y tratar enfermedades y el envejecimiento a través del rejuvenecimiento celular”.
Tic-Tac hace funcionar el reloj epigenético
¿Cómo se sabe la edad de una célula?
Una respuesta está en el reloj epigenético. Si nuestros genes son oraciones, la epigenética son “marcadores” químicos que, como editar notas, le indican a un gen cuándo activarse o desactivarse. Así es como nuestras células (por ejemplo, las neuronas y las células de la piel) tienen el mismo ADN pero se ven y funcionan de manera completamente diferente.
Estas notas no son aleatorias. A medida que envejecemos, ciertas letras del ADN son más susceptibles a modificaciones. Una “pluma” particularmente fuerte es la metilación, que agrega un grupo químico en partes seleccionadas del ADN y desactiva efectivamente un gen. Estos patrones se correlacionan fuertemente con la edad cronológica (la cantidad de años que ha vivido), hasta el punto de que se usan ampliamente como biomarcadores del envejecimiento. En cierto modo, estos marcadores químicos representan la historia de vida de una célula.
Introduzca los factores de Yamanaka. La sopa de proteínas que regulan la expresión del ADN (Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc) lleva el nombre del Dr. Shinya Yamanaka. Descritos por primera vez en 2006, los factores borran el paisaje epigenético de una célula (incluidos los patrones de metilación) y transforman las células crecidas nuevamente a un estado embrionario. El estudio ganador del Premio Nobel anunció la era de las células madre pluripotentes inducidas (iPSC), los ingredientes de los minicerebros, los embriones fabricados en laboratorio y los órganos bioimpresos.
La investigación sobre la longevidad tiene un largo cruce histórico con el campo de las células madre, y los factores de Yamanaka pronto llamaron la atención de los científicos. Pero hicieron una pregunta aparte: ¿qué pasaría si le diéramos a los tejidos envejecidos sólo una pizca de la poción rejuvenecedora?
La respuesta: un chapuzón en la fuente de la juventud. En 2016, el equipo de Izpisua Belmonte demostró que breves estallidos de los factores contrarrestaban los signos de envejecimiento y aumentaban la esperanza de vida en un modelo genético de ratón para un envejecimiento rápido. Sorprendentemente, el tratamiento también regeneró los músculos y el metabolismo en ratones de 12 meses, que son equivalentes a los humanos de mediana edad. Trabajos posteriores también encontraron que los factores mejoraban la función del corazón, el nervio óptico y el cerebro, lo que generó un interés generalizado.
«Estamos invirtiendo en esta área (porque) es una de las pocas intervenciones que conocemos que puede restaurar la función juvenil en un conjunto diverso de tipos de células», dijo el Dr. Jacob Kimmel de Calico a Biotecnología de la naturaleza.
Una receta para la juventud
Para construir un régimen de reprogramación parcial, el equipo hizo algunas preguntas. ¿Cuándo debemos iniciar el tratamiento? ¿Cuánto tiempo debería durar?
Trabajaron con tres grupos diferentes de ratones. Un estudio fue breve: comenzó el tratamiento a los 25 meses de edad (el equivalente a aproximadamente 80 años de edad humana) durante solo un mes. Los otros dos tomaron el camino más largo. Un grupo comenzó alrededor de la mediana edad y el último aproximadamente a los 35 años humanos. Ambos recibieron tratamientos hasta los 22 meses, o unos 70 años en humanos. Todos los ratones fueron alterados genéticamente para que los factores Yamanaka pudieran activarse agregando una sustancia química al agua potable durante dos días a la semana.
¿La buena noticia? Ninguno de los ratones mostró signos de teratomas. Los ratones también tenían un perfil sanguíneo normal y mostraban comportamientos de estrés y ansiedad similares a los de sus compañeros no tratados.
¿Las malas noticias? El tratamiento a corto plazo con los factores no sirvió de mucho. Sus relojes epigenéticos permanecieron estancados en «modo de envejecimiento», sin mejoras visibles en las funciones corporales. El motivo del fracaso no estaba claro. Las ráfagas a corto plazo podrían no ser suficientes para rejuvenecer las células, o los genomas de los ratones ancianos podrían quedar bloqueados en un estado «congelado» durante el envejecimiento, haciendo que la reprogramación sea ineficaz.
Los ratones de larga distancia tuvieron mejor suerte. Se evaluaron sus relojes epigenéticos para varios órganos: el hígado, los riñones, la piel, los músculos, el bazo y los pulmones. La piel tuvo la mejor respuesta al tratamiento, revirtiéndose la edad epigenética. En una prueba de curación de heridas, el tratamiento reforzó la capacidad de los ratones para curar su piel sin dejar cicatrices, lo que normalmente se convierte en un problema en la vejez. Al perfilar genéticamente los tejidos, el equipo encontró genes regulados positivamente implicados en la lucha contra el estrés oxidativo (un proceso celular que daña los tejidos y aumenta con la edad) y un impulso adicional en los genes para amortiguar la inflamación y la senescencia.
Al perfilar el metabolismo de los ratones, el tratamiento evitó que los roedores mayores tuvieran niveles peligrosos de lípidos grasos en sangre (un indicador común de la salud durante el envejecimiento) y un mejor perfil metabólico. El trabajo futuro debe determinar si estos “reflejan un metabolismo saludable”, escribieron Arianna Markel y el Dr. George Q. Daley del Boston Children’s Hospital y la Universidad de Harvard, que no participaron en el estudio. Por ejemplo, los cambios en la expresión genética podrían combatir un torbellino de agitación metabólica que normalmente ocurre con la edad y combatir la diabetes, el colesterol alto u otras enfermedades metabólicas relacionadas con la edad.
¿Dónde nos deja esto?
El estudio, por primera vez, demostró que es posible rebobinar el reloj epigenético en ratones que envejecen normalmente con pulsos de factores de Yamanaka sin la amenaza de cáncer. Pero deja muchas preguntas.
En la parte superior de la lista está el motivo por el que no se rejuvenecieron todos los tejidos. El hígado, los músculos, el bazo y el tejido pulmonar conservaron su envejecida programación epigenética. Si bien es posible que diferentes tejidos necesiten regímenes de tratamiento personalizados para combatir el envejecimiento, también es posible que cada uno tenga un misterioso «punto sin retorno», después del cual un tejido ya no responde a la reprogramación celular.
Para Markel y Daley, quienes coescribieron un artículo de opinión, el estudio tampoco informó la crème de la crème de la investigación sobre el envejecimiento: ¿vivieron los ratones más tiempo?
Otro problema es la terapia génica altamente compleja y a largo plazo. Si se usa en humanos, agrega una capa de complejidad dada nuestra esperanza de vida mucho más larga. Varios laboratorios, incluido el de Daley, están probando factores individuales con poderes reconstituyentes, eliminando la necesidad de una sopa terapéutica de cuatro genes. Otros están descifrando la base biológica de los factores de Yamanaka con el objetivo de desarrollar fármacos que puedan imitar el proceso.
«A fin de cuentas, queremos devolver la resiliencia y la función a las células más viejas para que sean más resistentes al estrés, las lesiones y las enfermedades», dijo Reddy. «Este estudio muestra que, al menos en ratones, hay un camino a seguir para lograrlo».
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